在整个新药研发过程中，连续流动化学技术的使用更为突显，获得主导化合物后，必须挑选出一组与药品具备同样特性的化合物，通常的精确计量的数值 5-10mg，假如必须开展药物代谢动力学模型(PK)，则必须达到 0.5-1 克。合成方式合理，可以迅速实现， 扩张反应时要立即更改提升反应标准，或是在反应扩张时发生技术性问题要立即补充一定数量的药物，否则将会演变成大难题。尤其是开展体内毒性研究时，必须达到5-30克，化合物作为备选药品开展毒理研究 时必须达到30-500克，一旦进入到临床医学研究，就必须是KG级的商品。假如原始合成应用连续流动化学的方式，则只需略微提升一下，就可以完成0.001-1KG 的水准。
连续流反应技术在药物分子合成中的应用主要有：
01 硝化工艺
硝化是指将硝基团引入到有机物中而产生的一种化学反应，在医药、农药、活性中间体、染料、炸药等方面有着广泛的应用。这一过程的危害特征是：快速反应，高放热；反应材料有爆炸危险；硝化试剂有很强的腐蚀性，很强的氧化性，它与油脂，有机物，特别是不饱和有机物，会发生燃烧或爆炸[1]。硝化产品和副产品都有一定的爆炸危险。Panke等人在CYTOS不锈钢微型反应器中实现了1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-羧酸硝化反应。结果表明，在此条件下，在35分钟内，以73%的得率和5.5克/小时的产率得到了较好的控制。该反应器因其体积小、比表面大、热量传递快等优点，可将反应维持在90°C左右，避免了高温时产生的副反应。
02 氟化工艺
氟化是将氟原子引入到化合物分子中的一种化学反应，所涉及到的工序称为氟化法。其危险特征是：反应物有爆炸和燃烧的危险；氟化氢是一种强烈的放热反应，如果不能将反应的热迅速排放出去，很容易造成很高的温度和压力，从而引起设备的爆炸；大部分的氟化物由于其腐蚀性和毒性较大，在生产、储存、运输、使用等过程中，由于泄漏、使用不当或其它原因，极易引起事故。以氟元素作为氟源，具有较高的原子经济性，但由于反应过程激烈，放热严重，常规釜式反应器很难实现[2]。
03 加氢工艺
加氢是向有机物分子中添加氢原子而发生的一种反应，加氢反应的过程称为加氢，其危害特征为：所用物质存在易燃易爆性，氢气爆燃临界值在4%-75%，易燃、易爆特征明显。氢气是一种剧烈的放热反应，当氢气与钢水接触时，钢水中的碳分子很容易与氢气发生反应，形成碳氢化合物，导致钢水装置的强度下降和氢脆；催化剂在再生、激活时容易发生爆燃；由于加氢过程中产生的氢气及其它不完全的杂质，使其在加氢过程中容易引起火灾、爆炸等事故[3]。有人在250 psi(1.7 MPa)的反应压力下，利用克拉布特雷(Crabtree)催化剂，对烯烃的均相催化加氢反应进行了研究。这种方法可以精确地控制氢气的含量，文献所提及的所有底物在93s的停留时间内均能达到定量转化。
04 重氮化工
艺胺与亚硝酸在较低的温度下发生反应，从而形成重氮化合物，其危害特征是：重氮化合物在较高的温度下，尤其是含硝基团的重氮化合物，在常温下也会发生裂解。部分重氮化合物在干燥条件下具有较高的反应活性和稳定性，在加热或摩擦、撞击作用下会产生裂变，甚至产生爆炸。亚硝酸钠是一种在175°C左右就会分解的无机氧化物，它和有机物质反应会引起火灾和爆炸[4]。反应物存在易燃、易爆等危险。本项目提出一种三元连续流动的重氮化过程，既能避免重氮盐-胺偶合副反应的产生，又能有效地抑制并联副反应中的酯基水解，是一种可供参考的连续流动反应技术。
05 光气及光气化工艺
光气及光气化过程中，包括了光气的生产工艺和由光气生产光气化产物的工艺路线。该过程的危害特征是：光气是一种毒性很强的气体，在储存、运输和使用过程中，一旦发生泄漏，就会导致大范围的污染和中毒事故。有爆炸危险的反应介质；氯化氢是一种腐蚀性很强的副产物，在生产过程中极易引起设备或管道的泄漏，从而导致工作人员中毒。这种方法可以在现场根据需求来生产光气，解决了光气的储存和运输问题[5]。与此同时，用于反应的硅基表面有一层氧化膜，能够抵抗腐蚀性气体(生成的HCl)的腐蚀，起到了保护作用。在此反应器内，氯和环己胺得到了充分的转化。这一技术能够保证光气和光气化过程的安全性。
06 氯化工艺
氯化反应指的是将氯原子引入到化合物分子中的反应，含有氯化反应的工艺被称为氯化工艺，主要有氯化取代、加成氯化、氧氯化等。这种方法的危害特征是：
(1)氯化反应是一个放热的过程，特别是在高温条件下，反应更加激烈、快速、放热更多；
(2)大部分使用的原材料都是易燃和易爆的；
(3)通常使用的氯化剂中，氯是一种毒性很大、氧化能力很强、贮存压力很大的化学物质，大部分的氯化法都是以液氯为原料，首先蒸发后进行氯化，一旦泄露，就会有很大的危险；
(4)氯气中含有氧气和三氯化氮等杂质，在使用时极易造成危害，尤其三氯化氮积聚后，极有可能引起爆炸；
(5)所产生的氯化氢气在水中具有很强的腐蚀性；
(6)含氯反应后的废气有可能生成易燃的混合气体[6]。有学者采用30%的盐酸作氯化剂，取代对环境无害的二氯亚砜，三氯化磷，五氯化磷，使用对环境无害的氯化剂，使用连续流动式反应器，在高温高压下，将正丁醇，如烷基醇，在15分钟内，反应的产率为85%-87%。
总之，尽管流动化学在过去的数十年里得到了很大的发展，但是在制药工业中，仍然是以间断或半间断的方式进行的。随着我国制药和化工安全需求的提高和绿色化学的推广，具有连续化、自动化和智能化特点的流动化学技术必将是制药和化工的发展趋势[7]。
欧世盛科技推出的微反应加氢平台具有更高的效率和选择性。微通道反应器可以很容易地用于放大反应，放大效应较小。在催化剂开发方面，微通道反应器的进一步发展将满足更好的选择性和更高的周转次数以及提高稳定性的需要。
参考文献
[1]孙丽梅,李林虎,徐宁.连续流微反应技术合成三乙膦酸铝[J].现代农药,2021,20(05):16-18.
[2]陈家宝,陈建军,熊霜雨,王周玉,宋巧,钱珊.连续流微通道技术合成黄酮类天然产物[J].化学通报,2021,84(09):964-970,980.
[3]舒鑫琳,徐登铅,顾海宁.连续流微反应技术在2,4-二氯氟苯的硝化中的应用[J].广 州 化工,2021,49(14):73-75.
[4]王昱翰,沈冲,苏远海.光化学微反应技术的基础及研究进展[J].化工进展,2021,40(09):4749-4761.
[5]俞航伟,赵金阳,周朋成,余志群.连续流硝化反应技术研究进展[J].浙江化工,2020,51(11):26-31.
[6]程荡,陈芬儿.连续流微反应技术在药物合成中的应用研究进展[J].化工进展,2019,38(01):556-575.
[7]程广业,连续流反应技术在药物分子合成中的应用研究.中国科技期刊数据库,工业A.
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